акушерство и гинекология, урология, терапия, ендокринология, ультразвуковая диагностика, лабораторная диагностика

Гормонодиагностика патологии беременности.

Зяблицев С. В., Яковлева Э. Б., Арбузова С. Б., Сорокатая Э. В., Николенко М. И.

Введение

Методы изучения гормонов женской половой системы.

Значение гормонов женской половой системы в диагностике гинекологических заболеваний и показания к их количественному определению в крови.

Диагностика ранних сроков беременности по наличию в крови или моче хорионического гонадотропина.

Гормонодиагностика функционального состояния фето-плацентарного комплекса при патологически протекающей беременности.

Гипоксия и гипотрофия плода

Диагностическое значение сывороточных маркеров крови для оценки генетического и акушерского риска

ВВЕДЕНИЕ.

Ценным диагностическим методом исследования в практике акушера-гинеколога являются радиоиммунологический (РИА) и иммуноферментный (ИФА) анализ, которые позволяют определять в биологических жидкостях (плазма, сыворотка, моча, амниотическая жидкость и т. п.) количественное содержание гормонов-регуляторов репродуктивной функции. Это позволяет комплексно оценить состояние нейрогормональных систем, проводить диагностику и дифференциальную диагностику акушерской и гинекологической патологии; определять тактику лечения и контролировать ее эффективность.

К сожалению, внедрение методов РИА и ИФА до настоящего времени не получило повсеместного распространения, что связано со сложностью организации специализированной лаборатории и дефицитом методической литературы по использованию результатов анализа в клинической практике.

В настоящем пособии вниманию врачей акушеров-гинекологов, эндокринологов, терапевтов, студентов предлагаются методические рекомендации по использованию результатов определения содержания гормонов в крови, околоплодных водах, экскреции их с мочой для диагностики патологических состояний при беременности. Рассматриваются значение гормонов, участвующих в развитии и поддержании беременности (плацентарный лактоген, хорионический гонадотропин, эстрогены, прогестерон, тестостерон, кортизол, пролактин, а так же альфа-фетопротеин), в патогенезе и диагностике нарушений состояния фето-плацентарного комплекса при патологии беременности, гормональная регуляция физиологической беременности, вопросы общей и частной гормонодиагностики патологии беременности, диагностическое значение сывороточных маркеров крови для оценки генетического и акушерского риска, особенности интерпретации результатов количественного и качественного определения содержания гормонов в крови методами РИА и ИФА.

МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ ГОРМОНОВ ЖЕНСКОЙ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ.

Краткий обзор методов изучения гормонов, преимущества и суть радиоиммунологического и иммуноферментного методов определения гормонов в сыворотке крови приведены ранее (см. Гормонодиагностика заболеваний щитовидной железы; Гормонодиагностика заболеваний женской половой системы

ЗНАЧЕНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В ДИАГНОСТИКЕ ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ И ПОКАЗАНИЯ К ИХ КОЛИЧЕСТВЕННОМУ ОПРЕДЕЛЕНИЮ В КРОВИ.

В развитии и поддержании беременности важнейшая роль принадлежит фето-плацентарному комплексу (ФПК), который синтезирует целый ряд местных и гуморальных регуляторов, в том числе и гормональной природы. Со II триместра плацента и плод синтезируют все гормоны, необходимые для нормального их развития. Из белковых гормонов наиболее важными являются хорионический гонадотропин и плацентарный лактоген.

Хорионический гонадотропин человека - (ХГЧ) - белковый гормон плаценты с молекулярной массой 37900. По химической природе близок к лютеотропному гормону гипофиза и состоит из двух полипептидных цепей - альфа - и бетта-субъединиц. Альфа-субъединица одинакова для ХГЧ и гипоталамических гликопротеинов (ЛГ, ФСГ, ТТГ), а бетта-субъединица - специфична для каждого из них. У ХГЧ она имеет молекулярную массу 23000 и обладает специфической гормональной и иммунологической активностью.
ХГЧ транспортируется преимущественно в кровь матери, где его уровень в 10-20 раз выше, чем в крови плода. Период полураспада - 27 часов, следовательно при его определении получают истинную и сиюминутную характеристику состояния его секреции. В первые 4-6 недель беременности содержание ХГЧ в биологических жидкостях организма увеличивается в 2 раза каждые 2 дня, достигая максимума (50 - 100 МЕ/мл) на 9-12 неделе. Во II триместре содержание ХГЧ стабилизируется на невысоком (около 20 МЕ/мл) уровне, а затем несколько возрастает. Гиперсекреция ХГЧ возникает как вариант нормы при многоплодной, а так же при пролонгированной беременности. При определении понижения содержания в крови или экскреции ХГЧ у беременной на 20-30% от недельной нормы необходимо повторить анализ. Если содержание ХГЧ окажется таким же или в пределах нормы при отсутствии иных признаков плацентарной недостаточности, то можно расценивать данный случай как вариант нормы. Нарастающее снижение содержания ХГЧ на 50% и более указывает на формирование плацентарной недостаточности и требует дополнительного определения других гормонов плаценты и ФПК. Повышение уровня ХГЧ так же является неблагоприятным симптомом токсикоза беременных, врожденных пороков развития плода.

Как правило, одновременно со снижением уровня ХГЧ снижается уровень прогестерона и эстрогенов, секреция которых находится под контролем ХГЧ. Биологическая роль ХГЧ заключается в регуляции эндокринной системы плода (стимуляция стероидогенеза в его надпочечниках, дифференцировки клеток Лейдига, развития яичников), а также фетоплацентарного метаболизма стероидов (синтеза Пг в желтом теле яичника с первых дней беременности и синтез эстрогенов в плаценте во второй половине беременности).

Показания к определению содержания хорионического гонадотропина (ХГЧ) в крови:

  • нарушение функции плаценты при патологически протекающей беременности;
  • ранняя диагностика беременности;
  • дифдиагностика пузырного заноса и хорионэпителиомы, контроль за эффективностью их лечения.

Плацентарный лактоген (ПЛ) - гликопротеид с молекулярной массой около 19000. Синтезируется синцитиотрофобластом с ранних сроков беременности, при этом содержание его в крови матери при физиологически протекающей беременности прогрессирующе растет . Максимум концентрации ПЛ регистрируется в срок 36-37 недель, затем его уровень стабилизируется и перед родами - снижается. Концентрация ПЛ весьма вариабельна, индивидуальна и находится в прямой зависимости от массы плода и числа плацент (при многоплодии). Поступает, в основном, в организм матери, где быстро метаболизируется, с периодом полураспада от 11 до 30 мин. Короткий период полураспада, отсутствие суточного ритма секреции и наличие единственного источника его синтеза позволяют использовать ПЛ как прямой показатель функционирования плаценты. ПЛ практически не проникает к плоду (в околоплодных водах его уровень в 8-10 раз ниже, чем в крови матери). Обладает липолитическим, соматотропным, лактотропным и лютеотропным действием, ингибирует клеточный иммунитет. У женщин, страдающих почечной патологией, наблюдается повышение содержания в крови ПЛ, вызванное нарушением клиренсовой функции почек.

Показания к определению содержания плацентарного лактогена (ПЛ) в крови:

диагностика плацентарной недостаточности, гипоксии и гипотрофии плода.

Пролактин (Прл) - белок с молекулярной массой около 23 кД. Секретируется передней долей гипофиза. Основная биологическая роль - рост и развитие молочной железы и интенсивная стимуляция лактации. В ходе беременности секретируется плацентой, а также гипофизом матери и плода, поэтому в крови матери циркулирует одновременно Прл и плацентарного и гипофизарного происхождения. При физиологически протекающей беременности наблюдается повышение уровня Прл (в 10-20 раз), что сохраняется и в послеродовый период - при лактации. Гормон имеет важное значение и для регуляции гомеостаза ФПК (регулирует продукцию легочного сурфактанта и фетоплацентарную осморегуляцию).
Содержание Прл в сыворотке крови матери прогрессивно нарастает в ходе беременности (в 6 недель - 500 - 650 мМЕ/л, в 10 недель - 800 - 1000 мМЕ/л, в 15 недель - 1800 - 2100 мМЕ/л, после 36 недель - 7200 - 7500 мМЕ/л). Иная тенденция имеет место в околоплодных водах, где в I триместре концентрация Прл в 10 раз выше, чем в конце III триместра.

Показания к определению содержания пролактина (Прл) в крови:

  • для комплексной оценки функционального состояния ФПК;
  • нарушение лактации в послеродовый период.

Эстрогены - для их продукции при беременности необходимо комплексное взаимодействие эндокринных желез плода (секретируют андрогенные предшественники эстрогенов - дегидроэпиандростерон (ДЭА) и его сульфат) и плацентарного трофобласта (после 16-гидроксилирования в печени плода и матери ДЭА поступает в плаценту, где происходит его превращение в эстрогены). Небольшое (до 10 %) количество ДЭА-сульфата продуцируется в надпочечниках матери и так же используется в плацентарном биосинтезе эстрогенов. Деактивируются эстрогены путем конъюгации с остатками глюкуроновой и серной кислот в печени, слизистой оболочке кишечника и почках.

Таким образом, содержание в крови матери неконъюгированных с кислотами форм эстрогенов комплексно отражает функциональное состояние ФПК.
Биологическая роль эстрогенов заключается в воздействии на обменные процессы и регуляции роста матки (вызывают гиперплазию и гипертрофию миометрия; стимулируют пролиферацию шейки матки, влагалища, вульвы и тканей зародыша, цервикальную секрецию, накопление гликогена и АТФ); принимают участие в развитии родового акта (повышают чувствительность миометрия к действию окситоцических веществ, действуя на соединительную ткань, вызывают размягчение шейки матки); стимулируют пролиферацию выводных протоков молочных желез; активируют пластические процессы в организме плода.

Эстрадиол (Е2) - стероидный гормон с молекулярным весом 272.4. Его синтез регулируется выработкой фолликулостимулирующего гормона гипофиза. Циркулирует в крови, в основном, в комплексе с секс-стероидсвязывающим глобулином. Содержание Е2 в крови матери в начале беременности соответствует его уровню у небеременных женщин в период овуляции. При физиологически протекающей беременности резкий подъем его уровня (в 12,5 раз) отмечается к 9-10-й неделе, затем - постепенно увеличивается до конца беременности с тремя пиками более высокой концентрации - в 23-24, 35-36 и 39-40 недель.

Эстриол (Е3) - стероидный гормон с молекулярной массой около 250. Поскольку Е3 образуется в плаценте, его уровень непосредственно характеризует функциональное состояние плаценты и плода. Недостаток синтеза Е3 вызывает угрозу прерывания в 1-ой половине беременности и угрозу преждевременных родов - во 2-ой. В количественном отношении Е3 начинает доминировать над другими эстрогенами после 12-15-й недели беременности.

При беременности содержание эстрогенов прогрессивно растет, при чем происходит преимущественное образования Е3 по сравнению с эстроном и Е2 . Снижение уровня Е3 в крови беременных наблюдается при гипоплазии надпочечников плода, анэнцефалии, синдроме Дауна, внутриутробной инфекции. Низкие значения Е3 обнаруживаются также при приеме глюкокортикоидов, антибиотиков, что связано со снижением активности надпочечников плода. Снижение концентрации эстрогенов в плазме крови более чем на 35% указывает на острую недостаточность функционирования ФПК и является сигналом угрозы для плода. Повышение уровня эстрогенов в крови беременных отмечено при многоплодной беременности или крупном плоде. Ложное повышение концентрации эстрогенов возможно при заболеваниях печени, что обусловлено снижением их конъюгации

Показания к определению содержания эстрогенов в крови:

контроль за течением беременности с целью диагностики состояния ФПК.

Прогестерон (Пг) - стероидный гормон с молекулярной массой 314.5. Синтезируется гранулярными клетками и клетками теки желтого тела, плацентой и корой надпочечников под влиянием лютеотропного гормона, а при беременности со II триместра - под влиянием ПЛ и ХГЧ. Подготавливает эндометрий к имплантации, а после нее способствует сохранению беременности (подавляет активность гладкой мускулатуры матки; воздействуя на ЦНС, поддерживает сформированную доминанту беременности; стимулирует развитие концевых секреторных отделов молочных желез и рост матки, стероидогенез; оказывает иммунодепрессивное действие, подавляя реакцию отторжения плодного яйца).

При беременности первый этап синтеза Пг (превращение ацетата в холестерол) происходят в организме матери, дальнейшие этапы (образование прегненолона и Пг) - в I триместре - в желтом теле беременности, а с 3-4 месяца - в митохондриях трофобласта. При этом к плоду поступает всего 1/4-1/5 часть от общего количества Пг. Таким образом, плод не принимает прямого участия в биосинтезе Пг, однако гормон быстро метаболизируется в его тканях. Содержание Пг в крови матери прогрессирующе растет, возрастая в 2 раза к 7-8 неделе, а затем постепенно повышается до 37-38 недель . Снижение уровня Пг указывает на наличие патологии беременности и требует заместительной терапии, увеличение уровня гормона указывает на наличие почечной недостаточности (нарушение его выведения). Выработка Пг полностью прекращается лишь при далеко зашедших дегенеративных изменениях в плаценте, например, при замершей беременности.

Показания к определению содержания прогестерона (Пг) в крови:
диагностика фетоплацентарной недостаточности в динамике беременности и родов.

Кортизол (Кр) - стероидный гормон, который вырабатывается пучковой зоной коры надпочечников. При беременности продуцируется в большей мере при участии надпочечников и печени плода, играет важную роль в развитии альвеолярного эпителия и секреции сурфактанта, которые способствуют расправлению легких при первом вдохе. Концентрация кортизола в течение беременности постепенно увеличивается и накануне родов в 5 раз превышает первоначальный уровень.

Показания к определению содержания кортизола (Кр) в крови:
нарушение функционирования системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников;
диагностика болезней Аддисона и Иценко-Кушинга.

ДИАГНОСТИКА РАННИХ СРОКОВ БЕРЕМЕННОСТИ ПО НАЛИЧИЮ В КРОВИ ИЛИ МОЧЕ ХОРИОНИЧЕСКОГО ГОНАДОТРОПИНА

В последнее время широкое распространение получили качественные иммуноферментные тесты на беременность, основанные на определении в моче или сыворотке крови ХГЧ - гормона, продуцируемого хорионом уже с первых дней после имплантации зародыша. Тесты отличаются высокой воспроизводимостью результатов анализа, достоверностью, диагностической точностью, быстротой и простотой исполнения.

При нормальном течении беременности ХГЧ появляется в моче на 5-7 сутки после зачатия. Концентрация гормона к этому сроку составляет 50 и более мМЕ/мл. Наивысшего уровня (до 200 МЕ/мл) уровень ХГЧ в моче беременной достигает в I триместре. ХГЧ определяется и в моче небеременных здоровых женщин, однако, его уровень не превышает 15 мМЕ/мл.
Чувствительность качественного иммуноферментного анализа ХГЧ с использованием моноклональных антител, направленных к эпитопу на карбоксильном конце аминокислотной последовательности, специфичному для бета -ХГЧ составляет 50 мМЕ/мл, что делает возможным выявление беременности в течение первой-второй недели после зачатия.


Диагностическая точность метода составляет 98 %. Анализ длится в течение 20-30 мин. Исследуется последняя порция утренней мочи, которая должна быть собрана в чистый сосуд без консерванта в количестве 5-10 мл. Интенсивность цветовой реакции в пробирке с опытным образцом мочи прямо пропорциональна концентрации ХГЧ. Параллельно проводится реакция с контрольным образцом мочи, содержащим 50 мМЕ/мл ХГЧ. Тест считается положительным если окраска в опытной пробирке аналогична или более выражена, чем в контрольной.

Показания к назначению качественного определения ХГЧ в моче:

  • дифференциальная диагностика аменореи и беременности;
  • дифференциальная диагностика прервавшейся беременности и дисфункционального маточного кровотечения;
  • дифференциальная диагностика маточной и внематочной беременности, а также опухолей матки и придатков;
  • для диагностики трофобластических заболеваний (пузырный занос, хорионэпителиома).

Ложноотрицательная реакция при проведении иммуноферментного теста на беременность чаще всего может быть при слишком раннем сроке (когда количество выделяемого ХГЧ ниже пороговой чув